TRAITEMENT DE L’ACNÉ PAR VOIE LOCALE ET GÉNÉRALE
s’avèrent aussi efficaces que la minocycline et l’oxytétracycline orales. Les effets indésirables généraux étaient plus fréquents dans les deux groupes « cycline », les effets indésirables locaux étaient plus fréquents dans les trois groupes « traitements locaux ».
Une étude bactériologique était menée en parallèle à l’étude clinique, montrant que l’efficacité des cyclines était diminuée chez les sujets porteurs de P acnes résistants aux cyclines à l’inclusion. Par contre le portage de germes résistants à l’érythromycine à l’inclusion n’était pas associé à un risque d’échec thérapeutique.
5.1.1.2.2. Effets indésirables
- Grasset 2003 [150]: Une revue de la littérature concernant les observations d’effets indésirables des cyclines dans l’acné publiés entre 1997 à 2001 a identifié 76 articles rapportant 250 cas. La minocycline y est la molécule impliquée dans 95% des articles. Les différents types de réactions rapportées sont les suivants :
72 cas de réactions systémiques à composante auto-immune:
- syndromes lupiques associés ou non à des atteintes hépatiques
- 5 cas de vascularite.
Ces réactions sont toutes liées à la minocycline et surviennent de façon retardée, plusieurs semaines à plusieurs mois après l’instauration du traitement :
- 15 cas de syndrome d’hypersensibilité (DRESS), tous reliés à la minocycline
- 3 cas de pseudomaladie sérique apparaissant dans les premières semaines à 3 mois suivant l’instauration du traitement par minocycline
- 24 cas d’hypertension intracrânienne (2 sous tétracycline, 22 sous minocycline)
Afssaps – novembre 2007
37
- 123 cas de pigmentations anormales de la peau, des ongles, de l’oeil, de la cavité buccale ou de certains organes, tous apparus sous minocycline
- 8 cas de manifestations diverses : photosensibilité (1 cas sous doxycycline), ulcération oesophagienne (1 cas sous doxycycline), néphrite interstitielle aiguë (1 cas sous tétracycline), pancréatites (2 cas sous minocycline, étiologie auto-immune discutée), vergetures inexpliquées (3 cas sous minocycline).
Les auteurs discutent la sur-représentation de publications d’effets indésirables sous minocycline par rapport aux autres cyclines. Elle peut être liée à un biais de notoriété, les effets indésirables spécifiques de la minocycline (en particulier les phénomènes d’auto-immunité) étant récemment identifiés. Mais cette prédominance ne s’explique pas par les chiffres de vente : en France, si 90% des cyclines utilisées dans l’acné sont représentés par la minocycline et la doxycycline, la doxycycline est la plus largement utilisée dans cette indication.
- Smith 2005 [151] : Une autre revue de la littérature a comparé les effets indésirables rapportés dans la littérature sous doxycycline et minocycline (toute indication confondue) entre 1966 et 2003. Les principaux résultats de cette recherche bibliographique sont colligés dans le tableau suivant :
Tableau 17 : Effets indésirables de la doxycycline et de la minocycline
Doxycycline (N = 3833)
130 effets indésirables dont :
Minocycline (N = 788)
333 effets indésirables chez 324 patients dont :
Ulcère oesophage n=72
Photosensibilité n=47
Photo-onycholyse n=5
HTIC n=2
Syndromes lupiques n=93
Pigmentation cutanée n=50
Atteintes vestibulaires n=37
Atteintes hépatiques n=31
HTIC n=23
Atteintes pulmonaires n=22
Hypersensibilité n=15
Pseudomaladie sérique n=14
Arthrites n=11
Ulcère oesophage n=5
Atteintes rénales n=4
HTIC : hypertension intracranienne
Les effets indésirables rapportés sous minocycline sont à la fois différents, plus importants en nombre et en gravité que ceux rapportés sous doxycycline. La différence semble trop importante pour n’être liée qu’à un biais de notoriété. Les auteurs mettent en parallèle les chiffres de notification spontanée d’effets indésirables et de nouvelles prescriptions aux USA entre janvier 1998 et août 2003 :
Evénements indésirables
FDA MedWatch
Nouvelles prescriptions
Doxycycline
628
47 630 000
Minocycline
1099
15 234 000
Pendant cette période :
- la doxycycline a été 3 fois plus prescrite que la minocycline
Une recherche bibliographique effectuée sur les articles publiés à partir de 2003 a permis d’identifier 67 publications concernant des effets indésirables apparus sous cyclines. La répartition en fonction de la molécule et des types d’effets indésirables est la suivante :
Il n’a pas été trouvé de publication rapportant des effets indésirables survenant sous lymécycline ou métacycline.
5.1.1.2.3. Revue systématique
- Ochsendorf F 2006 [152]: une revue systématique sur les antibiotiques par voie générale dans l’acné a été menée, synthétisant les données publiées depuis 1975.
Cyclines :
- il n’existe pas d’argument bibliographique retrouvant une différence d’efficacité entre doxycycline, minocycline et lymécycline. Aucun essai thérapeutique n’a été publié avec la métacycline.
- La clindamycine 1% et l’association érythromycine 3%/ peroxyde de benzoyle 5% appliqués deux fois par jour sont aussi efficaces que la minocycline.
- L’adjonction d’adapalène topique à la doxycycline ou à la lymécycline permet d’augmenter l’efficacité du traitement.
- La minocycline est plus efficace que le gluconate de zinc.
Macrolides :
Il existe des essais thérapeutiques montrant une efficacité de l’érythromycine, de l’azithromycine et de la roxithromycine par voie orale dans l’acné. Cette efficacité semble comparable à celle des cyclines, mais l’apparition de souches résistantes de P acnes limite leur utilisation. Plus grave est l’apparition de streptocoques A et de pneumocoques résistants aux macrolides.
Antibiotiques par voie générale : synthèse
Les cyclines sont efficaces dans l’acné, sur les lésions inflammatoires et à un moindre degré sur les lésions non-inflammatoires. Il n’y a pas d’argument en faveur de la supériorité de l’une ou de l’autre cycline en termes d’efficacité. L’apparition de résistances bactériologiques concernant P acnes et d’autres germes de la flore cutanée, impliquant d’une part une diminution de l’efficacité de ces antibiotiques sur l’acné, d’autre part une augmentation du risque d’infection grave à germes multi-résistants, incite à utiliser les cyclines sur des périodes courtes (3 mois) et en association avec le PB. Au-delà de cette période de traitement, l’efficacité obtenue avec la cycline orale pourra être maintenue par un traitement local (peroxyde de benzoyle, acide azélaïque, rétinoïde).
Il est possible que de faibles doses de cyclines soient efficaces sur les lésions d’acné, tout en limitant la sélection de germes résistants. Des données supplémentaires sont cependant nécessaires pour le confirmer.
Les macrolides ont également montré leur efficacité, mais le problème des résistances bactériennes acquises au cours de traitements prolongés conduit à ne pas recommander leur utilisation en première intention dans cette indication.
Les effets indésirables diffèrent d’une cycline à l’autre, en particulier entre la doxycycline et la minocycline. Cette dernière semble être à l’origine d’effets indésirables plus graves (hypersensibilité,
Afssaps – novembre 2007
39
auto-immunité) que la doxycycline. La minocycline ne doit donc pas être prescrite en première intention dans l’acné.
L’association de traitements antibiotiques par voie générale et par voie locale, n’est pas rationnelle au plan infectiologique en l’absence d’effet ni synergique ni additif des molécules indiquées. Elle n’est pas recommandée en raison du risque majoré de sélection de bactéries résistantes, notamment Propionibacterium acnes et de l’absence d’étude prouvant l’efficacité clinique supérieure d’une telle association.
5.2. ISOTRETINOÏNE
Les données issues des recommandations de l’Afssaps de 1999 sont rappelées et complétées par les données ultérieures
L’isotrétinoïne orale a montré son efficacité dans le traitement de l’acné, en particulier dans les formes sévères. Il s’agit du seul traitement anti-acnéique ayant montré une efficacité rémanente, avec un bénéfice persistant après l’arrêt pour un certain nombre de patients.
5.2.1. Indications
Compte tenu de ses effets indésirables, l’isotrétinoïne n’est actuellement indiquée que dans les acnés sévères1 ayant résisté à un traitement classique (antibiotiques systémiques et traitements topiques) bien mené pendant au moins 3 mois.
Cependant, malgré l’absence d’étude validant cette attitude, de nombreux dermatologues sont favorables à la prescription d’isotrétinoïne en première intention devant des acnés papulo-pustuleuses à évolution cicatricielle [153].
5.2.2. Posologie et durée d’administration [1]
- La posologie optimale d’administration est comprise entre 0.5 mg/kg/j et 1 mg/kg/j. Dans cette fourchette, il est souhaitable d’utiliser la dose quotidienne la plus forte compatible avec la tolérance de façon à ce que le traitement soit le plus court possible. Dans certains cas, la posologie initiale peut être plus faible.
- La durée de la cure est fonction de la dose cumulée optimale (dose totale d’isotrétinoïne orale prise par les patients pendant une cure). La dose cumulée optimale n’est pas formellement établie mais la seule étude prospective de bon niveau montre que le taux de rechute dépend de la dose cumulée optimale, qui ne doit pas être inférieure à 100 mg/kg ni supérieure à 150 mg/kg [154]. A la posologie de 1 mg/kg/j, la durée de la cure de traitement est de l’ordre de 4 mois; à une posologie plus réduite, le traitement doit être poursuivi jusqu’à ce que la dose cumulée d’isotrétinoïne soit atteinte.
L’absence de rémission complète à l’issue de cette dose cumulée est au maximum de l’ordre de 15%.
Les facteurs d’échecs primaires et de rechutes sont : l’existence de macro-comédons multiples et un dysfonctionnement hormonal.
- Malgré l’obtention d’une rémission complète à une posologie de 0,5 à 1 mg/kg/j et une dose cumulée d’isotrétinoïne supérieure à 120 mg/kg, une rechute est possible dans 20 à 50% des cas. A partir d’une étude de cohorte portant sur 52 sujets traités par isotrétinoïne orale, des facteurs de risque de rechute après arrêt du traitement ont été identifiés : séborrhée sévère, score de lésions inflammatoires élevé en fin de traitement, jeune âge, antécédents familiaux d’acné, acné pré-pubertaire et atteinte du tronc [155]. Les deux tiers des rechutes peuvent être traités par d’autres moyens que l’isotrétinoïne et en particulier
1 Libellé de l’AMM : Acnés sévères (telles que acné nodulaire, acné conglobata ou acné susceptible d’entraîner des cicatrices définitives) résistantes à des cures appropriées de traitement classique comportant des antibiotiques systémiques et un traitement topique.
Afssaps – novembre 2007
40
par un traitement local voire par une antibiothérapie par voie générale. Dans les autres cas, une deuxième cure d’isotrétinoïne, administrée selon le même schéma posologique peut être prescrite. Exceptionnellement, plus de deux cures peuvent être nécessaires. La dose cumulée totale peut dans ces conditions atteindre et dépasser 400 mg/kg sans qu’apparaissent des effets indésirables chroniques ou persistants jugés sérieux.
- L’utilisation d’une dose cumulée inférieure à 100 mg/kg expose probablement à des rechutes plus fréquentes, d’autant plus que le sujet est jeune. Cependant à une posologie inférieure à 0,5 mg/kg/j, même si la dose cumulative de 120 mg/kg est atteinte, aucune donnée n’est connue sur le pourcentage de guérison et de rechutes à l’arrêt du traitement.
- Certains auteurs proposent une prescription intermittente d’isotrétinoïne à raison, par exemple, d’une semaine tous les mois. Cette modalité permettrait d’obtenir de très bons résultats et d’améliorer la tolérance par rapport au schéma classique. Il est parfois présenté comme un bon traitement des acnés légères à modérées. Il n’existe cependant pas d’argument solide reposant sur des essais thérapeutiques comparatifs permettant de recommander un tel schéma. L’administration intermittente n’empêche par ailleurs pas le risque tératogène, mais est susceptible de perturber l’observance des mesures associées visant à empêcher la survenue d’une grossesse.
- La prescription de faibles doses d’isotrétinoïne est préconisée par certains dermatologues, sans que cette pratique ne soit validée par des essais thérapeutiques de bonne qualité méthodologique. Une étude prospective non contrôlée menée chez 638 patients ayant une acné modérée a évalué l’évolution de l’acné sous une dose fixe de 20 mg/j d’isotrétinoïne (0,3 à 0,4 mg/kg/j) pendant 6 mois [156]. Les patients étaient répartis en deux groupes suivant leur âge (12-20 et 21-35 ans). Un succès était défini par une rémission « complète ou quasi-complète » de l’acné.
Résultats : un succès est observé chez 94,8% des patients de12 à 20 ans, et chez 92,6% des patients de 21 à 35 ans. 21 patients sont sortis d’étude pour mauvaise compliance et un patient pour hypertriglycéridémie à 4 fois la normale. Une élévation des triglycérides jusqu’à 20% de la limite supérieure de la normale est observée chez 4,2% des patients et des perturbations du bilan hépatique jusqu’à 2 fois la normale sont notées chez 4,8% des patients.
Une rechute est observée au cours du suivi sur 4 ans chez 3,9% des patients de 12 à 20 ans et chez 5,9% des patients de 21 à 35 ans.
Cette étude non comparative ne permet pas d’affirmer l’efficacité d’un tel schéma thérapeutique. En outre, les effets indésirables cutanéo-muqueux étaient fréquents avec une chéilite qualifiée de légère chez 91% des patients et une légère xérose chez 43% des patients. Des épistaxis étaient rapportées par 2.5% des sujets.
- isotrétinoïne micronisée [157] : dans une étude randomisée, double aveugle, réalisée chez 600 patients ayant une acné nodulaire résistante, ont été comparés deux schémas thérapeutiques pendant 20 semaines:
- 0,4 mg/kg d’isotrétinoïne micronisée x 1/j (N =300) à jeun
- 1.0 mg/kg /j d’isotrétinoïne standard en deux prises au cours d’un repas (N = 300).
Résultats : L’amélioration clinique est similaire dans les deux groupes avec une réduction équivalente du nombre de nodules sur le visage et sur le tronc.
La forme micronisée permet d’améliorer la biodisponibilité orale de l’isotrétinoïne, expliquant le maintien de l’efficacité à posologie inférieure.
La tolérance cutanéo-muqueuse de cette forme galénique d’isotrétinoïne [158] paraît légèrement meilleure que celle de la forme standard, avec un score de sévérité inférieur à certains temps d’évaluation.
5.2.3. Contre-indication
Il est rappelé que l'isotrétinoïne est contre-indiquée en association avec les tétracyclines compte-tenu de la survenue de cas d’hypertension intracrânienne bénigne (pseudotumor cerebri) rapportés lors de l’utilisation concomitante d'isotrétinoïne et de tétracyclines.
5.2.4. Etudes comparatives vs autres traitements
Gollnick 2001 [159]: étude randomisée ouverte minocycline orale 50 m x 2/j + acide azélaïque 20% topique x 2/j versus isotrétinoïne orale (dose initiale = 0,8 mg/kg/j, décroissance progressive tous les
Afssaps – novembre 2007
41
mois jusqu’à 0,5 mg/kg/j entre le mois 4 et le mois 6, dose cumulative de 106 à 112 mg/kg sur 6 mois). Nombre de patients inclus : 85 sujets masculins ayant une acné sévère de type acné conglobata ou nodulaire
Résultats:
Comparaison de l’association minocycline+acide azélaïque vs isotrétinoïne en termes de réduction médiane du nombre de lésions :
- comédons : 66% vs 80% (p<0,05)
- papules et pustules : 88% vs 97% (p<0,05)
- lésions inflammatoires profondes : 100% vs 100%.
La tolérance locale est meilleure dans le groupe minocycline+acide azélaïque (sensation de brûlure et prurit d’intensité légère à modérée 36,5% vs 65,7%), de même que la tolérance systémique.
Pendant les 3 mois suivants, les sujets du groupe minocycline+acide azélaïque ont reçu une monothérapie d’entretien par acide azélaïque seule, les sujets du groupe isotrétinone aucun traitement. Environ la moitié des deux groupes ont eu un bénéfice maintenu à 3 mois. Dans l’autre moitié, la récidive est moins marquée dans le groupe isotrétinoïne.
5.2.5. Effets indésirables
5.2.5.1. Effets cutanéo-muqueux
Ces effets indésirables sont très fréquents, leur fréquence et leur intensité étant dose-dépendants. Ils nécessitent d’utiliser des moyens symptomatiques et/ou d’envisager de diminuer la posologie.
Dans une publication colligeant les données de tolérance de deux essais cliniques (N=369), l’évolution des effets cutanéo-muqueux au cours du traitement par isotrétinoïne 1 mg/kg/jour était la suivante [160] :
Tableau 18 : Pourcentage de sujets présentant des effets cutanéo-muqueux
Erythème facial
Sécheresse oculaire
Sécheresse nasale ou épistaxis
Sécheresse cutanée
Chéilite
On peut ainsi noter l’apparition dès la deuxième semaine des signes cutanéo-muqueux d’imprégnation rétinoïde, avec un maximum se situant entre les semaines 8 et 12, suivi d’une diminution relative du pourcentage de sujets atteints en fin de traitement. La chéilite et la sécheresse cutanée persistent plus des ¾ de la durée du traitement.
A la phase d’initiation du traitement, on peut observer des aggravations importantes de l’acné, conduisant à réduire les doses, voire à arrêter le traitement. Ces aggravations semblent plus fréquentes chez le sujet masculin de moins de 20 ans et en cas d’acné à forte composante rétentionnelle. Dans ces cas et pour éviter une poussée inflammatoire, le traitement peut être débuté à des doses inférieures à 0,5 mg/kg/j et ce, pendant une courte période [161].
Afssaps – novembre 2007
42
5.2.5.2. Troubles psychiatriques
Depuis les années 1980, le rôle de l’isotrétinoïne dans l’apparition ou l’aggravation de syndromes dépressifs est discuté. Plus récemment, le sujet, largement médiatisé aux Etats-Unis, a été abondamment évoqué dans la littérature. Une revue de la littérature concernant les travaux publiés comprenant des données sur la dépression et la conduite suicidaire chez des malades traités par isotrétinoïne orale a identifié initialement 214 articles [162]. Après sélection tenant compte de critères méthodologiques, seules 9 études ont été retenues (cf tableau ci-dessous, extrait de la référence 155) :
Auteur
Année
Pays
N
Méthodologie
Comparateur
Suivi
Sponsor
Bruno NP [163]
1984
U.S.
92
Randomisé
Aucun
16 semaines (pdt la période de ttt)
?
Rubinow DR [164]
1987
U.S.
66
Randomisé
Aucun
16 semaines (pdt la période de ttt)
?
Kellett SC [165]
1999
U.K.
34
cohorte prospective
Aucun
16 semaines (pdt la période de ttt)
?
Hull PR [166]
2000
Canada
189
Prospective descriptive
Aucun
4 semaines (pdt la période de ttt)
?
Jick SS [167]
2000
Canada U.K.
Can.: 20895 U.K.: 1016
Cohorte rétrospective
Antibiotiques oraux
Au moins 6 mois avant et 12 mois après la dernière prescription
Hoffman-LaRoche, Ltd
Ng CH [168]
2002
Australie
215
Cohorte prospective
Minocycline
Fin du traitement ou 6 mois
Australasian College of Dermatologists
Hersom K [169]
2003
U.S.
10181
Cohorte rétrospective
Minocycline
10 mois
Hoffman-LaRoche, Ltd
Serrano A [170]
2003
Espagne
877
Rétrospective descriptive
Aucun
?
?
Ferahbas A [171]
2004
Tuquie
23
Cohorte prospective
Aucun
16 semaines (pdt la période de ttt)
?
La fréquence de la dépression chez les patients traités par isotrétinoïne varie dans ces études de 1 à 11 %, avec des fréquences similaires dans les groupes contrôle (antibiothérapie générale). Les études ayant comparé l’incidence de la dépression avant et après traitement n’ont pas montré d’augmentation significative du risque de dépression. Certaines études ont même mis en évidence une tendance à la diminution et à une moindre sévérité des symptômes dépressifs après traitement par isotrétinoïne. Cette tendance était particulièrement observée chez les patients ayant des symptômes dépressifs avant traitement. Une seule de ces études, rétrospective, présentait des données concernant le lien éventuel entre isotrétinoïne et conduite suicidaire sans retrouver de corrélation.
Cette revue de la littérature met cependant en évidence de nombreuses limites méthodologiques et une grande hétérogénéité dans les méthodes de recueil et d’évaluation de la dépression. Malgré ces limites, les données disponibles ne vont pas dans le sens d’un lien de causalité entre isotrétinoïne et dépression et sont insuffisantes pour évaluer le lien avec la conduite suicidaire.
5.2.5.3. Potentiel tératogène et conséquences pour la prescription chez la femme en âge de procréer
L’isotrétinoïne est hautement tératogène. La survenue d’une grossesse en cours de traitement ou dans le mois qui suit son arrêt comporte un risque élevé d’embryopathies (risque de 20-30%) telles que: malformations du système nerveux central (hydrocéphalie, microcéphalie, anomalies cérébelleuses), des oreilles (microtie, anotie, hypopolasie ou absence de conduit auditif externe), du thymus et du système cardiovasculaire (tétralogie de Fallot, transposition des gros vaisseaux..).
Afssaps – novembre 2007
43
En dépit de la contre-indication chez la femme enceinte et des mises en garde chez la femme en âge de procréer, des expositions à l’isotrétinoïne pendant la grossesse ont été rapportées et ont conduit à des interruptions de grossesse. Ces grossesses exposées ont conduit à une intensification des contraintes de prescription jusqu’en 2001, mais il apparaît dans deux enquêtes successives de pharmacovigilance (mars 1997-décembre 1998 et janvier 1999-décembre 2002) que l’incidence des grossesses déclarées sous isotrétinoïne reste stable (0,26/1000 femmes traitées dans la dernière enquête) [172, 173]. Cette même enquête indique que, lorsque le statut contraceptif était connu, près de la moitié de ces grossesses étaient évitables, car secondaires à une prescription ne remplissant pas l’ensemble des précautions d’emploi et recommandations (grossesses dues à un arrêt précoce de la contraception ou une absence de contraception).
L'isotrétinoïne est actuellement contre-indiquée chez les femmes en âge de procréer sauf si toutes les conditions du Programme de Prévention de la Grossesse sont remplies (cf AMM et Annexes 2 et 3). Il est rappelé en particulier que les patientes doivent utiliser au minimum une méthode de contraception efficace (pilule sans oubli, stérilet, implant, patch), et de préférence deux méthodes complémentaires de contraception dont une mécanique (des préservatifs par exemple). En effet aucune méthode de contraception n’est efficace à 100%.
5.2.5.4. Effets indésirables biologiques et surveillance biologique du traitement
Des anomalies biologiques, dose-dépendantes, peuvent survenir sous isotrétinoïne : hypertriglycéridémie, généralement modérée ; hypercholestérolémie, en particulier lors de l’utilisation de fortes posologies et chez les patients à risque (dyslipidémie familiale, diabète, obésité, alcoolisme) ; élévation transitoire et réversible des transaminases. Exceptionnellement, il a été observé une modification de la glycémie chez des patients diabétiques.
Chez 369 sujets traités par 1 mg/kg/jour d’isotretinoïne pendant 20 semaines, les taux plasmatiques de triglycérides évoluent de la façon suivante [160]:
l total s’élève de façon plus modérée de 14% par rapport à la valeur de base.
En conséquence, outre la surveillance obligatoire des tests de grossesse sériques qualitatifs (voir supra), une surveillance biologique est recommandée (cf Annexe 3). Un bilan biologique sanguin préalable à la mise sous isotrétinoïne doit être systématique. Il sera répété après un mois de traitement à la posologie maximale. Il comprend un dosage des transaminases (ASAT, ALAT), du cholestérol total et des triglycérides.
Une surveillance régulière de ces paramètres doit être réalisé tous les 3 mois, sauf lorsque des circonstances médicales particulières justifient des contrôles plus fréquents, par exemple chez les sujets à haut risque (diabète, obésité, alcoolisme, hépatite virale B ou C, trouble du métabolisme lipidique...).
Afssaps – novembre 2007
44
Isotrétinoïne : synthèse
L’isotrétinoïne est un traitement très efficace et parfois curatif de l’acné, en particulier dans ses formes les plus sévères.
Son efficacité est vraisemblablement supérieure à celle des autres traitements par voie locale ou générale.
En raison des effets indésirables observés sous isotrétinoïne, et en particulier en raison du risque tératogène, sa prescription doit être réservée aux acnés sévères ou aux acnés résistantes aux autres traitements bien menés. Il est fondamental que les recommandations associées à la prescription d’isotrétinoïne soient respectées afin de diminuer la part évitable de ses effets indésirables.
Il est rappelé que l'isotrétinoïne est contre-indiquée chez les femmes en âge de procréer sauf si toutes les conditions du "Programme de Prévention de la Grossesse" décrites dans l’AMM sont remplies, en particulier il est recommandé d’utiliser au minimum une méthode de contraception efficace (pilule sans oubli, stérilet, implant, patch), et de préférence deux méthodes complémentaires de contraception dont une mécanique (des préservatifs par exemple).
L'isotrétinoïne est contre-indiquée en association avec les tétracyclines compte-tenu du risque de survenue de cas d’hypertension intracrânienne bénigne.
L’isotrétinoïne à faibles doses n’ayant pas fait la preuve de son efficacité et étant associé au même risque tératogène que les doses standard, il n’est pas recommandé de l’utiliser selon cette modalité.
5.3. HORMONOTHERAPIE
5.3.1. Association éthinyl estradiol (35 μg) et acétate de cyprotérone (2 mg) : EE/AC
L’association éthinyl estradiol 35 μg et acétate de cyprotérone 2 mg peut être utilisée dans l’acné de la femme. Il s’agit de la seule association estroprogestative ayant une activité anti-androgène qui ait une AMM dans l’indication acné. Il n’existe pas d’essai contrôlé évaluant l’efficacité de l’association EE/AC contre placebo, mais cette association a été comparée à d’autres associations estroprogestatives [174] :
- dans une étude randomisée, en double aveugle, l’association EE/AC s’est révélée aussi efficace sur l’acné que celle de l’association EE/drospirénone sur 9 mois ;
- dans 3 études randomisées, en ouvert, l’efficacité de l’association EE/AC était comparable à celle de l’association EE/désogestrel.
L’association EE/AC peut être prescrite dans le cas d’une acné de sévérité mineure et moyenne. Son efficacité est modérée et lente à apparaître (6 mois). L’effet de cette association sur l’inhibition de l’ovulation est admis. Cependant, son effet n’est pas validé par la mesure de l’indice de Pearl et cette association n’a pas l’AMM en France comme contraceptif. Donc, elle n’est pas indiquée comme contraceptif au cours d’un traitement par isotrétinoïne.
L’association éthinyl-estradiol 35 μg et acétate de cyprotérone 2 mg est commercialisée en France sous 3 noms de spécialités : Diane 35®, Evépar®, Holgyeme®.
5.3.2. Association éthinyl-estradiol (35 μg) et norgestimate : EE/NGM
Tous les progestatifs, dérivés de la 19 nortestostérone, y compris les progestatifs contenus dans les associations estroprogestatives, ont des propriétés androgéniques susceptibles d’entraîner la survenue ou l’aggravation d’une acné. Ces manifestations sont résolutives à l’arrêt du traitement. En cas d’acné traitée par isotrétinoïne, on considère que l’activité androgénique du progestatif n’a pas d’importance.
Les progestatifs de troisième génération (désogestrel, norgestimate, gestodène…), existant dans la composition de certains contraceptifs estroprogestatifs, ont un pouvoir androgénique plus faible. Des
Afssaps – novembre 2007
45
essais cliniques ont été menés pour évaluer l’efficacité de contraceptions estroprogestatives contenant ces progestatifs [175, 176].
En France, seule l’association triphasique éthinyl-estradiol (35 μg)/norgestimate (180-215-250 mg) a l’AMM « Contraception orale chez la femme ayant une acné légère à modérée ». Elle est commercialisée sous deux noms de spécialités : Triafémi®, Tricilest®. Leur prescription est soumise aux précautions d’emploi, mises en garde et contre-indications de toute contraception estroprogestative de ce type.
Deux essais cliniques randomisés, double aveugle, contre placebo et répondant à la même méthodologie ont été identifiés : femmes de 15 à 49 ans, ayant une acné modérée. Durée de 6 mois après un wash-out de 3 mois. Evaluation sur le nombre de lésions, évaluation globale de l’investigateur, auto-évaluation.
Lucky 1997 [177] N=257 randomisées, 160 sujets évaluables
- Critères principaux :
Diminution moyenne du nombre de lésions entre le début et à 6 mois :
- lésions inflammatoires : 11,8 (62.0%) versus 7,6 (38.6%) (p = 0,0001)
- lésions totales : 29,1 (53,1%) versus 14,1 (26,8%) (p = 0,0001)
Evaluation de l’investigateur: 93.7% versus 65.4% (p < 0.001).
- Critères secondaires :
Nombre total de comédons, de comédons ouverts, de comédons fermés, de papules, de pustules et auto-évaluation : amélioration significative à 6 mois par rapport au départ.
Redmond 1997 [178] N=250, 164 sujets évaluables
Diminution moyenne du nombre de lésions entre le début et à 6 mois :
- lésions inflammatoires : 51,4% versus 34,6%; p = 0,01
- lésions totales : 46,4% versus 33,9%; p = 0,001
- évaluation de l’investigateur: 83,3% versus 62,5%; p = 0,001
5.3.3. Autres associations oestroprogestatives
Certaines associations contraceptives contenant un progestatif antiandrogène comme la drospérinone ou la chlormadinone peuvent avoir un effet bénéfique sur une acné minime de la femme en âge de procréer. Les éléments de preuve sont cependant faibles [176] et les indications AMM actuelles des spécialités disponibles en France ne précisent pas le terrain « acné ».
5.3.4. Acné et hyperandrogénie [179]
Chez la femme, les signes cliniques suivants doivent faire suspecter une hyperandrogénie :
- spanioménorrhée persistant deux ans après l’apparition des premières règles
- hirsutisme ou une alopécie androgénique
- acné persistant ou survenant chez une femme de plus de 25 ans, ou rechutant rapidement après isotrétinoïne
- acné de topographie « masculine » avec atteinte importante du dos, des régions maxillaires inférieures et du cou.
Dans ces situations, un bilan hormonal de dépistage doit être effectué comprenant :
- la testostérone totale,
- la 17-OH progestérone,
- la Δ4-androstènedione (pour dépister une atteinte surrénalienne).
Si les dosages montrent une augmentation du taux des androgènes circulants, un avis endocrinologique doit être demandé pour des explorations supplémentaires et un traitement adapté à la situation. Dans ce cadre, un traitement par acétate de cyprotérone ou spironolactone (hors-AMM) peut être recommandé.
Afssaps – novembre 2007
46
Hormonothérapie : synthèse
L’hormonothérapie estroprogestative est efficace dans l’acné légère à modérée de la femme en âge de procréer. Il n’existe pas de données suffisantes comparant son efficacité à celle des autres traitements locaux ou généraux de l’acné.
En France l’association éthinyl-estradiol/norgestimate est la seule association contraceptive estroprogestative ayant l’indication « Contraception orale chez la femme ayant une acné légère à modérée ».
Il faut rappeler que l’association éthinyl-estradiol/acétate de ciprotérone n’a pas l’indication « contraception » en France et ne doit donc pas être prescrite dans le cadre d’un traitement par isotrétinoïne orale.
En cas de signes cliniques d’hyperandrogénie, un avis endocrinologique doit être demandé.
5.4. GLUCONATE DE ZINC
Il n’existe que très peu d’études ayant évalué l’efficacité du zinc par voie orale dans l’acné (cf recommandations 1999).
- Dreno 2001 [180]: L’efficacité du gluconate de zinc (30 mg de zinc élément) a été comparée à celle de la minocycline (100 mg/j) dans un essai randomisé, en double aveugle, mené chez 332 sujets ayant une acné inflammatoire sur 3 mois. L’évaluation portait sur le nombre de lésions inflammatoires, le succès étant défini comme une réduction d’au moins 2/3 des lésions à 3 mois.
Résultats: un succès est noté chez 31,2% des sujets dans le groupe zinc et chez 63,4% des sujets dans le groupe minocycline. La minocycline montre une efficacité supérieure de 9% à 1 mois et de 17% à 3 mois. Sur le plan de la tolérance, les effets indésirables principaux dans les deux groupes sont d’ordre gastro-intestinaux et étaient modérés (5 sorties d’essai dans le groupe gluconate de zinc et 4 dans le groupe minocycline).
- Meynadier 2000 [181] : l’absence d’intérêt d’une dose de charge de gluconate de zinc pendant les 3 premières semaines de traitement par rapport à un schéma classique (200 mg de gluconate de zinc/j) a été démontré dans un essai randomisé en double aveugle mené chez 67 sujets ayant une acné inflammatoire. La réduction du nombre de lésions inflammatoires était non différente entre les deux groupes à 3, 5, 7 et 13 semaines.
Gluconate de zinc : synthèse
Le gluconate de zinc a une efficacité modérée sur la composante inflammatoire de l’acné. Les données disponibles sont cependant limitées. On peut l’utiliser dans les acnés inflammatoires mineures et moyennes, en cas d’intolérance, de contre-indication ou de refus aux traitements précédents. N’ayant pas de potentiel photosensibilisant, il peut être prescrit en période estivale.
6. AUTRES PROCEDURES
6.1. COSMETIQUES [182] [183]
Il n’existe pas ou peu d’essai de niveau 1 ou 2 évaluant la place des cosmétiques dans l’acné. La commercialisation d’un produit cosmétique n’est pas soumise aux mêmes contraintes que celle du médicament. Cependant, lorsqu’un cosmétique se positionne dans le cadre d’une pathologie avec une
Afssaps – novembre 2007
47
publicité dans ce sens, il doit faire la preuve d’une efficacité dans l’indication revendiquée. Un visa PP (Publicité Produit) peut alors être demandé par le fabricant auprès de l’Afssaps avec la présentation d’un dossier cosmétique et d’un dossier d’efficacité [184]. Il est donc important de savoir reconnaître ces produits pour lesquels le visa PP apporte un minimum de garantie.
- Produits de toilette :
Les produits de toilettes doux (savon surgras, pains sans savons, lotions nettoyantes ou laits de toilette) doivent être préférés aux produits antiseptiques, détergents ou dégraissants, alcoolisés et parfumés, agressifs pour la peau et risquant d’aggraver l’irritation provoquée par les médicaments anti-acnéiques. Il existe cependant très peu de données publiées concernant l’effet positif ou délétère des produits d’hygiène sur l’acné [18].
Une étude récente randomisée, en simple aveugle, montre que le nettoyage bi-quotidien du visage avec un nettoyant doux permet de diminuer le nombre de lésions non-inflammatoires, ce qui n’est pas le cas avec un seul nettoyage par jour [185]. L’augmentation du nombre de toilettes au-delà de 2 par jour ne permet pas de gagner en efficacité, mais n’est pas délétère non plus.
Une autre étude montre que le nettoyage quotidien du visage avec un nettoyant doux pour « peau normale à grasse » n’altère pas la barrière cutanée et n’augmente pas la sécrétion de sébum [186].
- Emollients :
L’utilisation d’émollients (crèmes hydratantes) après la toilette est recommandée pour lutter contre les effets irritants des traitements anti-acnéiques, particulièrement en cas de prescription d’isotrétinoïne par voie orale (utiliser systématiquement une crème ou stick labial). L’émollient doit être non comédogène et suffisamment gras pour être efficace. Il existe dans cette gamme de très nombreux produits parmi lesquels le patient pourra faire son choix en fonction de sa préférence et du coût.
- Maquillage :
Le maquillage est possible sur une peau acnéique, en prenant soin de choisir des produits adaptés, non comédogènes et de les nettoyer soigneusement le soir. De nombreux produits de « camouflage » existent également.
- Protection solaire :
Celle-ci est indispensable afin d’éviter les poussées inflammatoires « rebond » au retour de vacances et pour limiter les cicatrices pigmentées. Les écrans solaires d’indice de protection élevée sont à préférer, certains produits spécifiques pour peau acnéique faisant leur apparition depuis quelques années.
Il a été montré que des soins cosmétiques adaptés, guidés par les conseils du dermatologue, permettaient d’améliorer la qualité de vie de patientes acnéiques traitées, comparativement à des patientes ne recevant pas de conseil cosmétique (N=50) [187].
6.2. CHIRURGIE DE L’ACNE / DERMATOLOGIE INTERVENTIONNELLE
• Microchirurgie de l’acné ou « nettoyage de peau » [188]
Il s’agit d’une technique dont le but est d’évacuer les lésions rétentionnelles afin d’accélérer l’amélioration de l’acné, d’éviter l’auto-manipulation et les récidives après arrêt des traitements.
Elle consiste à :
- élargir l’orifice du sac folliculaire du comédon ouvert ou inciser légèrement le microkyste à l’aide d’un vaccinostyle ou d‘une microlance
- expulser le comédon par pression douce, ou à l’aide d’un tire-comédon
- détruire le sac folliculaire avec une aiguille trempée dans l’acide trichloracétique à 30%.
Chez un patient traité par rétinoïdes locaux, le nettoyage de peau doit être effectué après environ deux mois de traitement. Celui-ci aura ramollis les comédons et rendra l’expulsion plus facile.
En prévision d’un traitement par isotrétinoïne orale, le nettoyage de peau est au contraire à réaliser avant le début du traitement systémique, afin d’éviter la poussée inflammatoire qui peut survenir lors de l’initiation.
Afssaps – novembre 2007
48
Cette technique n’a pas fait l’objet d’une évaluation méthodologique rigoureuse, mais elle fait l’objet d’un consensus professionnel.
• Peeling [189]
Le peeling consiste à appliquer sur la peau une substance chimique provocant une destruction limitée et contrôlée de l’épiderme et des couches superficielles du derme, dans le but d’obtenir une régénération saine des couches détruites et la stimulation des couches sous-jacentes.
Différents types de peelings existent, faisant appel à plusieurs produits (acide glycolique 30 à 70%, résorcine (pâte d’Unna), solution de Jessner , acide trichloracétique à 10 à 25%) permettant une profondeur d’atteinte variable (superficielle, moyenne, profonde). Dans l’acné rétentionnelle, certains praticiens utilisent des peelings superficiels, notamment à l’acide glycolique, en association avec la microchirurgie.
L’efficacité de ces technique n’est actuellement pas évaluée.
• Laser
7 essais randomisés de petite taille ont été identifiés, évaluant l’efficacité de différents types de laser dans l’acné à prédominance inflammatoire.
.jpg)
Aucun commentaire: